Lipoproteinstoffwechsel und koronare Herzkrankheit

Authors: G Utermann

Publish Date: 2011/01/30

Volume: 23, Issue: 1, Pages: 7-14

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Abstract

Untersuchungen von genetischen Störungen des Lipoproteinstoffwechsels und deren Zusammenhang mit der koronaren Herzkrankheit KHK haben eine VorreiteroIIe für das Verständnis der Genetik komplexer Erkrankungen gespielt Sie haben darüber hinaus zur Entwicklung von Medikamenten zur Prävention der Atherosklerose als häufigster Todesursache in den lndustrieländem geführt So hat die Analyse der familiären Hypercholesterinämie FH deren häufigste Ursache Mutationen im LDLRGen sind zur Entwicklung der HMGCoAReduktasehemmer Statine beigetragen Mittlerweile wurden durch genomweite Assoziationsstudien GWAS Varianten in über 90 Genen gefunden die die Konzentrationen von Plasmalipiden beeinflussen Diese erklären aber nur einen geringen Teil der genetischen Varianz Am Beispiel des klassischen ApoEPolymorphismus wird als ein möglicher Grund für die „missing heritability“ die Auswahl der auf den Arrays repräsentierten SNPs diskutiert und gezeigt dass Interaktionen dazu führen können dass Assoziationen von Genotypen mit Erkrankungen übersehen werden Aufgrund genetischer Untersuchungen nach dem Prinzip der „Mendelian randomization“ ist die pathophysiologische Relevanz einer hohen LpaKonzentration als Risikofaktor für KHK heutzutage unbestritten Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist jedoch ein Polymorphismus KIV2CNV im LPAGen ein besserer Prädiktor für die KHK als erhöhte LpaKonzentrationen im PlasmaA better understanding of complex diseases and their genetics has been gained by investigating genetic disorders of lipoprotein metabolism This has resulted in the development of ddrugs to prevent atherosclerosis the most frequent cause of death in industrialized countries Thus analysis of familial hypercholesterinemia FH the most frequent cause of which are mutations on the LDLR gene has contributed to the development of HMGCoA reductase inhibitors statins Meanwhile in genomewide association studies GWAS variants in over 90 genes have been found to influence the concentration of plasma lipids However these explain only a small fraction of the genetic variance of the traits Taking the classical polymorphism of ApoE as an example it is discussed that one possible reason for the “missing heritability” may be the selection of the SNPs on the arrays used in the GWAS Further this polymorphism demonstrates how interactions may mask a connection between a genotype and a disease Genetic studies based on the principle of “Mendelian randomization” have established the causal role of a high Lpa concentration as a risk factor for coronary heart disease CHD For patients with endstage renal disease however a polymorphism KIV2 CNV is a better predictor for CHD than Lpa concentration

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