Genetik bei autoinflammatorischen Syndromen

Authors: G Horneff R E Schmidt

Publish Date: 2017/03/03

Volume: 76, Issue: 4, Pages: 292-294

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Abstract

Autoinflammatorische Syndrome sind seltene i d R monogen erbliche Erkrankungen gekennzeichnet durch multisystemische Entzündungsprozesse oft mit rekurrierenden Fieberattacken aber auch mit anderen klinisch wenig spezifischen Manifestationen Betroffen sein können die Haut das muskuloskeletale System Lymphknoten Abdomen und auch das zentrale Nervensystem und die Sinnesorgane Charakteristische Autoimmunphänomene wie Autoantikörper oder autoantigenspezifische T‑Zellen werden in der Regel nicht nachgewiesen oder sind sogar irreführendWeil die Anzahl genetisch identifizierter Erkrankungen wie auch die methodischen Optionen stetig zunehmen erhält die genetische Diagnostik eine wachsende Bedeutung zur Abgrenzung von nicht genetisch bedingten Erkrankungen mit Autoinflammation wie z B die systemische juvenile idiopathische Arthritis StillSyndrom das PFAPAperiodisches Fieber aphthöse Stomatitis Pharyngitis zervikale Adenitis sowie das SAPHOSynovitisAkne Pustulosis Hyperostose und OsteitisSyndrom und die CRMO chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis Diese Erkrankungen sind sämtlich dadurch charakterisiert dass es zu einer gestörten Aktivierung von Inflammasomen und damit vermehrten Expression von Interleukin1 und anderen proinflammatorischen Zytokinen kommt Mit den Interferonopathien wurde unlängst eine völlig neue Gruppe von autoinflammatorischen Erkrankungen mit einem gänzlich neuen immunologischen Hintergrund hinzugefügt Kollege Fiehn stellt mittels einer erweiterten Kasuistik verschiedene genetisch bedingte Regulationsstörungen im Typ1InterferonSignalweg zusammen Zu den Interferonopathien zählen auch die Proteasomopathien die von Feist Brehm Kallinich und Krüger in ihrem Beitrag näher beleuchtet werdenKlinisch lassen sich zahlreiche autoinflammatorische Erkrankungen in der Regel zunächst gut voneinander abgrenzen Hilfreich sind das Alter beim Auftreten die Fieberdauer und die Begleit und Leitsymptome und oft auch der familiäre Hintergrund Kurzes wenige Tage dauerndes Fieber begleitet von Bauchschmerzen seit dem Vorschulalter bei einem türkischen Kind legen ein familiäres Mittelmeerfieber FMF nahe Und ein Kind mit tagelangen Fieberschüben seit frühester Kindheit begleitet von Urtikaria und zunehmender Innenohrschwerhörigkeit hat mutmaßlich ein MuckleWellsSyndrom Was aber wenn das Kind mit mutmaßlichem FMF nur eine pathogene Mutation im Pyringen aufweist Wann ist schon bei Vorliegen typischer Klinik für ein FMF aber genetischer Heterozygotie mit nur einer pathogenen FMFMutation die Diagnose FMF richtig die weitere genetische Diagnostik unnötig und eine Therapie zu starten Wann ist sie „lebenslang“ notwendig und wann nicht Aufklärung zu diesem Thema enthält der Betrag von KallinichWas aber wenn bei dem oben genannten Kind mit mutmaßlichem FMF und nur einer pathogenen Mutation im Pyringen die Fieberschübe gegenüber Colchicin aber refraktär sind und das Kind auch eine CAPSGenmutation aufweist wie im Falle des Kindes ein Basenaustausch mit unklarer BedeutungDie Detektion solcher Konstellationen ist nur unter Einsatz von genetischer Diagnostik möglich Das Angebot seitens der Humangenetiker ist groß und kann nach einem Algorithmus genutzt werden das klinisch wahrscheinlichste Gen zuerst und wenn man nicht fündig wurde wird in einem Gen nach dem anderen sequenziert Oder soll gleich eine Paneldiagnostik erfolgen die gleichzeitige Untersuchung von z B 20 „häufigeren“ aber allesamt ziemlich selten auftretenden Gendefekten die mit der Aussage beworben wird in bis zu 80  der klinisch diagnostizierten wahrscheinlich genetisch verursachten Erkrankungen wird keine ursächliche Genveränderung gefunden Die Möglichkeiten der Gendiagnostik werden weiter und weiter nahezu grenzenlos Frau LeeKirsch gibt einen Überblick über die aktuell verfügbare genetische Methodik die sich von der SangerSequenzierung sehr weiterentwickelt hatDoch hat die genetische Diagnostik auch ihre Fallgruben So sind keineswegs alle genetischen Defekte klinisch gut charakterisierter Erkrankungen bekannt Bei Auftreten monogenetischer Erkrankungen innerhalb einer Familie mit der gleichen Mutation kann die klinische Manifestation sehr unterschiedlich sein ein Phänomen das als verminderte Penetranz bekannt ist Dies wirft die Frage der GenotypPhänotypKorrelation auf oftmals ist sie schwachManche genetischen Varianten des autosomaldominant vererbten Tumornekrosefaktorrezeptorassoziierten periodischen Syndroms sind mit einem milderen Verlauf oder einer verminderten Penetranz assoziiert bei manchen dagegen bestimmt die genaue Art der Mutation das Therapieansprechen oder auch die medikamentös induzierte Schubinduktion

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